Evaluation epigenetisch-basierter Therapiestrategien für diffuse intrinsische pontine Gliome
Seiten
2019
VVB Laufersweiler Verlag
978-3-8359-6795-3 (ISBN)
VVB Laufersweiler Verlag
978-3-8359-6795-3 (ISBN)
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Diffuse intrinsische pontine Gliome repräsentieren 10% aller Hirntumoren im Kindesalter und trotz intensiver Forschung, stellt die Strahlentherapie die einzige Behandlungsmöglichkeit dar. Bisherige Arbeiten haben gezeigt, dass PI3K-Inhibitoren sowie gehirngängige Mikrotubuli-Inhibitoren die Zellviabilität von Tumorzellen in vitro reduzieren, indem gezielt Apoptose eingeleitet wird.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden durch Hochdurchsatz-Medikamententestung 202 klinisch etablierte Wirkstoffe getestet, die als mögliche Therapie dienen könnten. Dazu wurde zunächst ein Primärscreen von 6 DIPG-Zelllinien durchgeführt um geeignete Kandidaten zu identifizieren. Die Wirkstoffe Fosbretabulin und BAY 80-6946 zeigten die niedrigsten IC50-Konzentrationen und wurden weiterhin verifiziert. Auch im Vergleich zu anderen Tumorentitäten, die im Rahmen dieser Arbeit getestet wurden, zeigten DIPG die niedrigste IC50-Konzentration für Fosbretabulin und BAY-806946.
Weiterhin wurde untersucht, ob nach Behandlung mit Fosbretabulin Unterschiede im Zellzyklus vorkommen. Die Ergebnisse zeigen, dass nach Behandlung mit dem Wirkstoff Fosbretabulin ein G2M-Zellzykklusarrest mit eingehender Apoptose eingeleitet wird. Die mit dem Wirkstoff BAY-806946 behandelte Zellen zeigten hingegen ein G0/G1-Zellzyklusarrest. Im Synergismus-Experiment der Wirkstoffe Fosbretabulin und BAY-806946 mit Docetaxel, Cabazitaxel, Paclitaxel und Noscapine konnte kein Synergismus-Effekt gezeigt werden. Es fiel lediglich ein antagonistischer Effekt zwischen Fosbretabulin und BAY-806946 sowie zwischen Fosbretabulin und Docetaxel,Cabazitaxel und Paclitaxel auf.
Die Expression von BCL2, BCL-XL und PARP wurde für die mit Fosbretabulin behandelten Zellen untersucht. Es konnte keine eindeutige Veränderung der BCL-2 und BCL-XL Expression in beiden der untersuchten Zelllinien nachgewiesen werden, jedoch konnte nach Behandlung mit Fosbretabulin eine PARP-Expression induziert werden. Damit konnte gezeigt werden, dass DIPG Zellen nach Behandlung mit dem Wirkstoff Fosbretabulin das anti-apoptotische Protein PARP exprimieren.
Um die Inhibition des PI3K/Akt-Signalweges nach Behandlung mit BAY 80-6946 zu überprüfen, wurde die Proteinexpression vom totalen Akt im Vergleich zum phosphorylierten Akt mittels Western-Blot verifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass eine Veränderung in der phosphorylierung von Akt stattfindet.
Die Wirkstoffe Fosbretabulin und BAY 80-6946 reduzieren die Viabilität und führen gezielt zur Apoptoseeinleitung von DIPG-Zellen. Die erzielten Ergebnisse dieser Arbeit zeigen die potentielle Wichtigkeit der beiden Inhibitoren für die Behandlung von DIPG und sollten weiter im Detail erforscht werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden durch Hochdurchsatz-Medikamententestung 202 klinisch etablierte Wirkstoffe getestet, die als mögliche Therapie dienen könnten. Dazu wurde zunächst ein Primärscreen von 6 DIPG-Zelllinien durchgeführt um geeignete Kandidaten zu identifizieren. Die Wirkstoffe Fosbretabulin und BAY 80-6946 zeigten die niedrigsten IC50-Konzentrationen und wurden weiterhin verifiziert. Auch im Vergleich zu anderen Tumorentitäten, die im Rahmen dieser Arbeit getestet wurden, zeigten DIPG die niedrigste IC50-Konzentration für Fosbretabulin und BAY-806946.
Weiterhin wurde untersucht, ob nach Behandlung mit Fosbretabulin Unterschiede im Zellzyklus vorkommen. Die Ergebnisse zeigen, dass nach Behandlung mit dem Wirkstoff Fosbretabulin ein G2M-Zellzykklusarrest mit eingehender Apoptose eingeleitet wird. Die mit dem Wirkstoff BAY-806946 behandelte Zellen zeigten hingegen ein G0/G1-Zellzyklusarrest. Im Synergismus-Experiment der Wirkstoffe Fosbretabulin und BAY-806946 mit Docetaxel, Cabazitaxel, Paclitaxel und Noscapine konnte kein Synergismus-Effekt gezeigt werden. Es fiel lediglich ein antagonistischer Effekt zwischen Fosbretabulin und BAY-806946 sowie zwischen Fosbretabulin und Docetaxel,Cabazitaxel und Paclitaxel auf.
Die Expression von BCL2, BCL-XL und PARP wurde für die mit Fosbretabulin behandelten Zellen untersucht. Es konnte keine eindeutige Veränderung der BCL-2 und BCL-XL Expression in beiden der untersuchten Zelllinien nachgewiesen werden, jedoch konnte nach Behandlung mit Fosbretabulin eine PARP-Expression induziert werden. Damit konnte gezeigt werden, dass DIPG Zellen nach Behandlung mit dem Wirkstoff Fosbretabulin das anti-apoptotische Protein PARP exprimieren.
Um die Inhibition des PI3K/Akt-Signalweges nach Behandlung mit BAY 80-6946 zu überprüfen, wurde die Proteinexpression vom totalen Akt im Vergleich zum phosphorylierten Akt mittels Western-Blot verifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass eine Veränderung in der phosphorylierung von Akt stattfindet.
Die Wirkstoffe Fosbretabulin und BAY 80-6946 reduzieren die Viabilität und führen gezielt zur Apoptoseeinleitung von DIPG-Zellen. Die erzielten Ergebnisse dieser Arbeit zeigen die potentielle Wichtigkeit der beiden Inhibitoren für die Behandlung von DIPG und sollten weiter im Detail erforscht werden.
| Erscheinungsdatum | 06.07.2019 |
|---|---|
| Reihe/Serie | Edition Scientifique |
| Sprache | deutsch |
| Maße | 146 x 210 mm |
| Gewicht | 145 g |
| Themenwelt | Veterinärmedizin |
| Schlagworte | Doktorarbeit • Uni • Wissenschaft |
| ISBN-10 | 3-8359-6795-9 / 3835967959 |
| ISBN-13 | 978-3-8359-6795-3 / 9783835967953 |
| Zustand | Neuware |
| Informationen gemäß Produktsicherheitsverordnung (GPSR) | |
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