Die Bedeutung parakrin freigesetzter Zytokine adulter kardialer Progenitorzellen für das Remodeling des insuffizienten Herzens
Seiten
2017
VVB Laufersweiler Verlag
978-3-8359-6624-6 (ISBN)
VVB Laufersweiler Verlag
978-3-8359-6624-6 (ISBN)
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Einleitung: Herz-Kreislauferkrankungen gehören zu den häufigsten Erkrankungen der Bevölkerung in den Industrienationen und Ihre Bedeutung in der Tiermedizin bezüglich Diagnose und Behandlungen wird immer wichtiger. Die Erforschung neuer Therapieoptionen hat einen hohen Stellenwert in der nationalen und internationelen Forschung. Im letzten Jahrzehnt wurden kardiale Progenitorzellen (oder auch adulte Stammzellen) entdeckt und die Forschung musste das lang vorherrschende Dogma, das Herz sei ein terminal differenziertes Organ, in Frage stellen. Die ursprüngliche Annahme, dass diese Zellen einen direkten Zellersatz bewirken ist mittlerweile widerlegt. Vielmehr konnte in vielen Studien bewiesen werden, dass sie ihre Wirkung durch autokrine, parakrine und endokrine Mechanismen vermitteln. Durch die Bildung einer Vielzahl an Mediatoren sind Progenitorzellen in der Lage, die sie umgebenden Zellen zu beeinflussen.
Im Zuge der Erforschung dieser Vorläuferzellen wurde deren Kultivierung in sogenannten kardialen Progenitorzellkulturen (CPC-Kulturen) möglich gemacht. In dieser Arbeit vorangegangenen Untersuchungen konnten in den „konditionierten“ Überständen eine Reihe von Zytokinen in besonders hohen Konzentrationen detektiert werden. Diese waren die Zytokine Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), growth differentiation factor-15 (GDF-15) und der Faktor tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1). Diese 5 Mediatoren wurden in dieser Arbeit auf Ihre Kontraktions-modulierenden Eigenschaften hin untersucht.
Ergebnisse: Um dies zu untersuchen wurden Kardiomyozyten zum einen von normotensiven Wistar-Ratten und zum anderen von hypertensiven SH-Ratten gewonnen. Diese wurden über 24 Stunden mit den jeweiligen Mediatoren inkubiert und anschließend im elektrischen Feld stimuliert. Wichtigster Parameter der Messung der kontraktilen Funktion war die Differenz der diastolischen und systolischen Zelllänge in Prozent (ΔL/L%); die fraktionelle Zellverkürzung. vier der fünf untersuchten Mediatoren zeigten einen positiven Effekt auf die kontraktilen Eigenschaften isolierter Kardiomyozyten. Lediglich GDF-15 beeinflusste in allen getesteten Konzentrationen nicht die fraktionelle Zellverkürzung. Die genannten Effekte waren besonders prominent ausgeprägt bei isolierten Kardiomyozyten normotensiver Ratten, während Kardiomyozyten hypertensiver Ratten (SHR) deutlich weniger sensibel auf die applizierten Zytokine reagierten.
Die aufgestellte Hypothese, die Ursache der gesteigerten kontraktilen Funktion sei in der veränderten Zusammensetzung der Kalziumtransporter SERCA und NCX zu finden, ließ sich auf Proteinebene nur für IL-6 bestätigen.
Unter den fünf untersuchten Zytokinen erwies sich IL-6 als besonders interessant. Neben den signifikanten Effekten bei der Einzelapplikation, erwiesen sich Zytokin-Kombinationen mit IL-6 stets als steigernd auf die kontraktile Funktion. Durch den Einsatz spezifischer IL-6 Antikörper konnte die besondere Stellung von IL-6 in diesem Kontext bewiesen werden.
Ein alternativer Ansatz zur Reduktion der IL-6 Wirkung in konditionierten Überständen, lag im Einsatz spezifischer siRNAs gegen IL-6. Es konnte zwar eine Reduktion der IL-6 Freisetzung erzielt werden, eine komplette Reduktion war jedoch nicht möglich. Folgerichtig bewirkten diese konditionierten Überstande auch weiterhin eine Steigerung der kontraktilen Funktion.
Die Supplementierung der Zytokine zu den CPC-Kulturen selbst - im Sinne einer au-tokrinen Wirkung - veränderte nicht die Kontraktions-steigernden Eigenschaften der gewonnenen konditionierten Medien.
Schlussfolgerung: Vorläuferzellen beeinflussen ihre Umgebung durch die Freisetzung einer Vielzahl von Mediatoren. Um deren Wirkung zu verstehen, ist die Betrachtung einzelner Faktoren notwendig. Diese Arbeit fokussierte auf die Beeinflussung der kontraktilen Funktion isolierter Kardiomyozyten. Es konnte gezeigt werden, dass diese Funktion von einigen Zytokinen besonders stark positiv beeinflusst wird.
Die Erhaltung der Funktionsfähigkeit von Kardiomyozyten ist Voraussetzung für das Überleben des Organs und damit des Organismus. Unterschiedliche Erkrankungen gehen aber mit einem Untergang von Herzmuskelgewebe einher. Das Herz ist – je nach Ausmaß des Schadens – in der Lage, diesen Schaden zu kompensieren. Die im Herzen ansässigen Progenitorzellen sorgen mit der Freisetzung eines Zytokin-Cocktails und dessen parakriner Wirkung dafür, dass die gesunden Kardiomyozyten die Funktion der geschädigten Zellen kompensieren und damit die Funktion des Organs in toto aufrechterhalten.
Die darüber hinausgehende Bedeutung von Vorläuferzellen im Zuge des kardialen Remodelings muss weiteren Untersuchungen überlassen bleiben.
Im Zuge der Erforschung dieser Vorläuferzellen wurde deren Kultivierung in sogenannten kardialen Progenitorzellkulturen (CPC-Kulturen) möglich gemacht. In dieser Arbeit vorangegangenen Untersuchungen konnten in den „konditionierten“ Überständen eine Reihe von Zytokinen in besonders hohen Konzentrationen detektiert werden. Diese waren die Zytokine Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), growth differentiation factor-15 (GDF-15) und der Faktor tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1). Diese 5 Mediatoren wurden in dieser Arbeit auf Ihre Kontraktions-modulierenden Eigenschaften hin untersucht.
Ergebnisse: Um dies zu untersuchen wurden Kardiomyozyten zum einen von normotensiven Wistar-Ratten und zum anderen von hypertensiven SH-Ratten gewonnen. Diese wurden über 24 Stunden mit den jeweiligen Mediatoren inkubiert und anschließend im elektrischen Feld stimuliert. Wichtigster Parameter der Messung der kontraktilen Funktion war die Differenz der diastolischen und systolischen Zelllänge in Prozent (ΔL/L%); die fraktionelle Zellverkürzung. vier der fünf untersuchten Mediatoren zeigten einen positiven Effekt auf die kontraktilen Eigenschaften isolierter Kardiomyozyten. Lediglich GDF-15 beeinflusste in allen getesteten Konzentrationen nicht die fraktionelle Zellverkürzung. Die genannten Effekte waren besonders prominent ausgeprägt bei isolierten Kardiomyozyten normotensiver Ratten, während Kardiomyozyten hypertensiver Ratten (SHR) deutlich weniger sensibel auf die applizierten Zytokine reagierten.
Die aufgestellte Hypothese, die Ursache der gesteigerten kontraktilen Funktion sei in der veränderten Zusammensetzung der Kalziumtransporter SERCA und NCX zu finden, ließ sich auf Proteinebene nur für IL-6 bestätigen.
Unter den fünf untersuchten Zytokinen erwies sich IL-6 als besonders interessant. Neben den signifikanten Effekten bei der Einzelapplikation, erwiesen sich Zytokin-Kombinationen mit IL-6 stets als steigernd auf die kontraktile Funktion. Durch den Einsatz spezifischer IL-6 Antikörper konnte die besondere Stellung von IL-6 in diesem Kontext bewiesen werden.
Ein alternativer Ansatz zur Reduktion der IL-6 Wirkung in konditionierten Überständen, lag im Einsatz spezifischer siRNAs gegen IL-6. Es konnte zwar eine Reduktion der IL-6 Freisetzung erzielt werden, eine komplette Reduktion war jedoch nicht möglich. Folgerichtig bewirkten diese konditionierten Überstande auch weiterhin eine Steigerung der kontraktilen Funktion.
Die Supplementierung der Zytokine zu den CPC-Kulturen selbst - im Sinne einer au-tokrinen Wirkung - veränderte nicht die Kontraktions-steigernden Eigenschaften der gewonnenen konditionierten Medien.
Schlussfolgerung: Vorläuferzellen beeinflussen ihre Umgebung durch die Freisetzung einer Vielzahl von Mediatoren. Um deren Wirkung zu verstehen, ist die Betrachtung einzelner Faktoren notwendig. Diese Arbeit fokussierte auf die Beeinflussung der kontraktilen Funktion isolierter Kardiomyozyten. Es konnte gezeigt werden, dass diese Funktion von einigen Zytokinen besonders stark positiv beeinflusst wird.
Die Erhaltung der Funktionsfähigkeit von Kardiomyozyten ist Voraussetzung für das Überleben des Organs und damit des Organismus. Unterschiedliche Erkrankungen gehen aber mit einem Untergang von Herzmuskelgewebe einher. Das Herz ist – je nach Ausmaß des Schadens – in der Lage, diesen Schaden zu kompensieren. Die im Herzen ansässigen Progenitorzellen sorgen mit der Freisetzung eines Zytokin-Cocktails und dessen parakriner Wirkung dafür, dass die gesunden Kardiomyozyten die Funktion der geschädigten Zellen kompensieren und damit die Funktion des Organs in toto aufrechterhalten.
Die darüber hinausgehende Bedeutung von Vorläuferzellen im Zuge des kardialen Remodelings muss weiteren Untersuchungen überlassen bleiben.
| Erscheinungsdatum | 28.11.2017 |
|---|---|
| Reihe/Serie | Edition Scientifique |
| Sprache | deutsch |
| Maße | 146 x 210 mm |
| Gewicht | 200 g |
| Themenwelt | Veterinärmedizin |
| Schlagworte | Doktorarbeit • Uni • Wissenschaft |
| ISBN-10 | 3-8359-6624-3 / 3835966243 |
| ISBN-13 | 978-3-8359-6624-6 / 9783835966246 |
| Zustand | Neuware |
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