Untersuchungen zur Rolle des p75 Neurotrophinrezeptors nach experimentellem Schädel-Hirn-Trauma in der Maus
Seiten
2016
VVB Laufersweiler Verlag
978-3-8359-6440-2 (ISBN)
VVB Laufersweiler Verlag
978-3-8359-6440-2 (ISBN)
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Das SHT gilt als die häufigste Todesursache des jungen Erwachsenen und ist auch in der veterinärmedizinischen Praxis oftmals Vorstellungsgrund von Klein- und Großtieren. Die Therapie besteht bisher vornehmlich aus der Akutversorgung der Patienten und somit beschäftigt sich die Forschung mit der Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze, deren besonderes Augenmerk auf der Reduktion des sekundären Schadenswachstums liegt.
Der p75NTR steht im Fokus dieser Arbeit. Er ist nur während der Synaptogenese vermehrt in Neuronen exprimiert und wird erst infolge eines SHT erneut hochreguliert. Über die Bindung von Neurotrophinen kann er neuronale Apoptose auslösen. Neurotrophine werden als Pro-Form sezerniert und im synaptischen Spalt enzymatisch in ihre mature Form gespalten. Nach zerebralen Insulten oder unter Anästhetika-Einfluss kommt es zu einer Dysregulation, die mit einer Konzentrationserhöhung der Pro-Form einhergeht.
Die für diese Arbeit eingesetzten Mäuse sind gekennzeichnet durch eine Modifizierung des p75NTR, was zu einem Verlust der Bindungsstelle von Neurotrophinen führt. Als Modell für ein experimentelles SHT wurde das CCI gewählt.
Die über die Bindung von Pro-Neurotrophinen an p75NTR ausgelösten apoptotischen Signalkaskaden kristallisieren sich als zentrales Element bei der Entstehung des Sekundärschadens heraus, da sowohl in der Akutphase 24 h postoperativ als auch nach einer verlängerten Überlebenszeit von 5 d die KO-Tiere ein verringertes Läsionsvolumen zeigen. Zudem weisen sie eine verbesserte motorische Funktion, eine weniger starke postoperative Beeinträchtigung aufgrund eines geringeren Gewichtsverlusts und verminderten Zelltod im Vergleich mit ihren WT-Wurfgeschwistern auf. Die schnellere Regeneration der KO-Tiere spiegelt sich auch in einer reduzierten pro-inflammatorischen Zytokinproduktion (il-6) sowie einer früher einsetzenden Re-Expression neurotropher Rezeptoren und Effektormoleküle (trk b und bdnf) wider.
TAT-Pep5, das als intrazellulärer Inhibitor des p75NTR wirkt, bedingt nach i.v. und s.c. Injektion einen dosisabhängigen neuroprotektiven Effekt, was sich in einer Verringerung des Kontusionsvolumens nach Gabe von 10 µM TAT-Pep5 niederschlägt.
Propofol wirkt im adulten Tier nach experimentellem SHT neurotoxisch indem es die Transformation von Pro-Neurotrophinen in ihre mature Form beeinträchtigt, sodass vermehrt Pro-Neurotrophine an p75NTR binden und Zelltod auslösen können. Gegenstand dieser Arbeit ist es die Rolle von p75NTR hierbei näher zu beleuchten und es zeigt sich, dass die Hemmung durch TAT-Pep5 Gabe zur Egalisierung des nervenschädigenden Effekts führt und somit eine direkte Verbindung zwischen Propofol-Neurotoxizität und den durch p75NTR ausgelösten Signalwegen besteht.
Die in der Literatur beschriebene essenzielle Funktion von Sortilin als Co-Rezeptor des p75NTR-Sortilin-Pro-Neurotrophin-Komplexes kann nicht mit den hier vorliegenden Daten in Einklang gebracht werden. Die fehlende Beeinträchtigung der Parameter Läsionsvolumen, neurologische und motorische Funktion durch eine genetische Deletion von Sortilin sowie die nur geringe Beeinflussung der Expressionsmuster von Inflammationsparametern und Neurotrophinen und ihren Rezeptoren in Früh- und Spätphase nach experimentellem SHT lässt auf eine untergeordnete Relevanz von Sortilin bei der Ausbildung des Sekundärschadens schließen.
Abschließend lässt sich festhalten, dass sowohl die genetische Deletion als auch die pharmakologische Inhibition des p75NTR vielversprechende Ergebnisse bei der Reduktion des Sekundärschadens liefern. Die Verbesserung der neurologischen und motorischen Fähigkeiten und die Verminderung der durch Propofol induzierten posttraumatischen Neurotoxizität sind die herausragenden Eigenschaften, die p75NTR als interessanten therapeutischen Angriffspunkt für die Behandlung von SHT-Patienten auszeichnen. Besonders da TAT-Fusionsproteine i.v. appliziert werden können und zuletzt auch kleine nicht-peptidale Moleküle entdeckt wurden, die p75NTR erfolgreich inhibieren können.
Der p75NTR steht im Fokus dieser Arbeit. Er ist nur während der Synaptogenese vermehrt in Neuronen exprimiert und wird erst infolge eines SHT erneut hochreguliert. Über die Bindung von Neurotrophinen kann er neuronale Apoptose auslösen. Neurotrophine werden als Pro-Form sezerniert und im synaptischen Spalt enzymatisch in ihre mature Form gespalten. Nach zerebralen Insulten oder unter Anästhetika-Einfluss kommt es zu einer Dysregulation, die mit einer Konzentrationserhöhung der Pro-Form einhergeht.
Die für diese Arbeit eingesetzten Mäuse sind gekennzeichnet durch eine Modifizierung des p75NTR, was zu einem Verlust der Bindungsstelle von Neurotrophinen führt. Als Modell für ein experimentelles SHT wurde das CCI gewählt.
Die über die Bindung von Pro-Neurotrophinen an p75NTR ausgelösten apoptotischen Signalkaskaden kristallisieren sich als zentrales Element bei der Entstehung des Sekundärschadens heraus, da sowohl in der Akutphase 24 h postoperativ als auch nach einer verlängerten Überlebenszeit von 5 d die KO-Tiere ein verringertes Läsionsvolumen zeigen. Zudem weisen sie eine verbesserte motorische Funktion, eine weniger starke postoperative Beeinträchtigung aufgrund eines geringeren Gewichtsverlusts und verminderten Zelltod im Vergleich mit ihren WT-Wurfgeschwistern auf. Die schnellere Regeneration der KO-Tiere spiegelt sich auch in einer reduzierten pro-inflammatorischen Zytokinproduktion (il-6) sowie einer früher einsetzenden Re-Expression neurotropher Rezeptoren und Effektormoleküle (trk b und bdnf) wider.
TAT-Pep5, das als intrazellulärer Inhibitor des p75NTR wirkt, bedingt nach i.v. und s.c. Injektion einen dosisabhängigen neuroprotektiven Effekt, was sich in einer Verringerung des Kontusionsvolumens nach Gabe von 10 µM TAT-Pep5 niederschlägt.
Propofol wirkt im adulten Tier nach experimentellem SHT neurotoxisch indem es die Transformation von Pro-Neurotrophinen in ihre mature Form beeinträchtigt, sodass vermehrt Pro-Neurotrophine an p75NTR binden und Zelltod auslösen können. Gegenstand dieser Arbeit ist es die Rolle von p75NTR hierbei näher zu beleuchten und es zeigt sich, dass die Hemmung durch TAT-Pep5 Gabe zur Egalisierung des nervenschädigenden Effekts führt und somit eine direkte Verbindung zwischen Propofol-Neurotoxizität und den durch p75NTR ausgelösten Signalwegen besteht.
Die in der Literatur beschriebene essenzielle Funktion von Sortilin als Co-Rezeptor des p75NTR-Sortilin-Pro-Neurotrophin-Komplexes kann nicht mit den hier vorliegenden Daten in Einklang gebracht werden. Die fehlende Beeinträchtigung der Parameter Läsionsvolumen, neurologische und motorische Funktion durch eine genetische Deletion von Sortilin sowie die nur geringe Beeinflussung der Expressionsmuster von Inflammationsparametern und Neurotrophinen und ihren Rezeptoren in Früh- und Spätphase nach experimentellem SHT lässt auf eine untergeordnete Relevanz von Sortilin bei der Ausbildung des Sekundärschadens schließen.
Abschließend lässt sich festhalten, dass sowohl die genetische Deletion als auch die pharmakologische Inhibition des p75NTR vielversprechende Ergebnisse bei der Reduktion des Sekundärschadens liefern. Die Verbesserung der neurologischen und motorischen Fähigkeiten und die Verminderung der durch Propofol induzierten posttraumatischen Neurotoxizität sind die herausragenden Eigenschaften, die p75NTR als interessanten therapeutischen Angriffspunkt für die Behandlung von SHT-Patienten auszeichnen. Besonders da TAT-Fusionsproteine i.v. appliziert werden können und zuletzt auch kleine nicht-peptidale Moleküle entdeckt wurden, die p75NTR erfolgreich inhibieren können.
| Erscheinungsdatum | 13.05.2016 |
|---|---|
| Reihe/Serie | Edition Scientifique |
| Sprache | deutsch |
| Maße | 146 x 210 mm |
| Gewicht | 159 g |
| Einbandart | Paperback |
| Themenwelt | Veterinärmedizin |
| Schlagworte | Doktorarbeit • Uni • Wissenschaft |
| ISBN-10 | 3-8359-6440-2 / 3835964402 |
| ISBN-13 | 978-3-8359-6440-2 / 9783835964402 |
| Zustand | Neuware |
| Informationen gemäß Produktsicherheitsverordnung (GPSR) | |
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